Late complicaties na niertransplantatie

F.J. Bemelman en R.J.M. ten Berge,Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1317-21

 

Samenvatting

– Het aantal niertransplantatiepatiënten neemt gestaag toe. Artsen uit uiteenlopende disciplines zullen meer en meer te maken krijgen met deze kwetsbare groep patiënten. Zij zijn kwetsbaar vanwege de verhoogde mortaliteit en morbiditeit.

– De helft van de niertransplantaten gaat verloren door progressief functieverlies. De belangrijkste oorzaak hiervan is chronische allograftnefropathie, een syndroom dat lijkt op een versnelde atherosclerose van de vaten van het niertransplantaat.

– Andere oorzaken van niertransplantaatfunctieverlies zijn calcineurineremmertoxiciteit, terugkeer van basisziekten als glomerulonefritis en diabetes mellitus, stenose van de A. renalis van het transplantaat, obstructie van de ureter.

– De andere helft van de niertransplantaten faalt vanwege het overlijden van de ontvanger. De belangrijkste oorzaak hiervoor is cardiovasculair lijden, onder andere als gevolg van het eerdere chronische nierfalen, hypertensie, dyslipidemie en het gebruik van immuunsuppressiva. Ook komen maligniteiten, infecties en botproblemen frequenter voor ten opzichte van de algemene populatie.

– Oplettendheid is geboden na een niertransplantatie, van zowel de patiënt zelf als van alle behandelende specialisten. Zorgvuldige periodieke controle blijft levenslang noodzakelijk in verband met de genoemde complicaties.


Steeds meer mensen hebben een niertransplantaat. Meestal hebben zij een uitstekende kwaliteit van leven, maar er zijn ook aanzienlijke gezondheidsrisico’s. De groei van deze patiëntengroep is een gevolg van de toenemende incidentie van terminale nierinsufficiëntie in Europa en van de verbeterde overleving na een niertransplantatie. In 2000 ondergingen 12.000 patiënten in Nederland een vorm van nierfunctievervangende behandeling. In 2005 bedroeg de gemiddelde resterende levensverwachting 59 jaar voor een gezonde 20-jarige, 18 jaar voor een 20-jarige dialysepatiënt en 40 jaar voor een 20-jarige niertransplantatiepatiënt (figuur). 1

De 5-jaarstransplantaatoverleving ligt rond de 85% voor een nier afkomstig van een levende donor en rond de 78% voor een postmortale donornier. De helft van de niertransplantaten gaat verloren als gevolg van chronisch transplantaatfalen, de andere helft als gevolg van het overlijden van de ontvanger. 2

Een jaar na een succesvolle niertransplantatie is de gemiddelde creatinineklaring 50 ml/min. Hoewel de klaring ruim beneden de norm ligt, is deze circa 5 maal zo hoog als bij optimale dialyse. Deze toegenomen klaring vertaalt zich in een afgenomen mortaliteit ten opzichte van dialysepatiënten, in een toegenomen kwaliteit van leven en in een grotere bewegingsvrijheid. Maar ook het hebben van een goed functionerend transplantaat gaat gepaard met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Transplantatiepatiënten kampen met de gevolgen van het vaak langdurige terminale nierfalen vóór de transplantatie, de oorspronkelijke nierziekte en de bijwerkingen van de immunosuppressieve medicijnen.

In dit artikel geven wij een overzicht van de meest voorkomende late complicaties na niertransplantatie, dat wil zeggen complicaties die zich voordoen langer dan 1 jaar na de transplantatie.

Transplantaatfalen

De helft van de patiënten die een niertransplantatie ondergingen, verliest op termijn zijn transplantatienier. De frequentste oorzaak van chronisch transplantaatfalen is chronische allograftnefropathie. Deze kenmerkt zich klinisch door een langzame achteruitgang van de nierfunctie, proteïnurie en hypertensie. 3

Chronische allograftnefropathie komt frequent voor: in een studie bij 119 patiënten bleken allen na 3 jaar aan een geringe en 58% van de patiënten na 10 jaar aan een ernstige vorm van chronische allograftnefropathie te lijden. 4 De oorzaak van de aandoening is multifactorieel. Predisponerende factoren zijn het aantal en de ernst van acute rejecties in het eerste jaar plus de mate van de sensibilisatie tegen HLA-antigenen vóór de transplantatie. Donorfactoren zoals leeftijd en koude-ischemietijd zijn ook van belang. Het voortschrijden van de nierbeschadiging is een niet-immunologisch proces, lijkend op een vorm van versnelde atherosclerose. Daarbij spelen hyperlipidemie, hypertensie en de toxiciteit van calcineurineremmers een rol. 5 6 Preventie en behandeling van chronische allograftnefropathie bestaat uit het zoveel mogelijk vermijden van de hier beschreven risicofactoren.

Calcineurineremmertoxiciteit. Ciclosporine en ook de andere calcineurineremmer tacrolimus kunnen leiden tot chronische irreversibele nefrotoxiciteit. Hoewel de introductie van ciclosporine in de jaren zeventig van de vorige eeuw de transplantaatoverleving tot 1 jaar verbeterde van 88 tot 93% voor nieren van levende donoren en van 75 tot 87% voor postmortale donornieren, werd de overleving na het 1e jaar nauwelijks beïnvloed. 6 Er is een relatie tussen de ernst van de toxiciteit en de hoogte en de duur van de expositie, maar er bestaat ook een interindividuele variatie in gevoeligheid. De meeste transplantatiecentra minimaliseren het gebruik van calcineurineremmers door het strikt bewaken van plasmaspiegels en het uitsluipen van deze medicatie 6-12 maanden na transplantatie. 7 8

Terugkeer van de oorspronkelijke nierziekte. Glomerulonefritis kan terugkomen in het transplantaat. Dit verschijnsel veroorzaakt 0,6% van het transplantaatfalen in het 1e jaar en dit percentage neemt toe tot 8,4 in het 10e jaar. 9 De kans hierop hangt af van de aard van de oorspronkelijke nierziekte (tabel 1). 10 Patiënten die eenmaal een transplantaat hebben verloren wegens een recidief van hun oorspronkelijke nierziekte lopen een zeer hoog risico een eventueel tweede transplantaat te verliezen. 10 De behandeling wordt bepaald door de aard van de ziekte.

Stenose van de A. renalis van het transplantaat. Bij een niertransplantatiepatiënt met acuut ontstane hypertensie, een plotseling ontstaan linkerventrikelfalen of een snel oplopende plasmacreatinineconcentratie nadat een behandeling is gestart met een angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmer moet men denken aan een stenose in de nierarterie van het transplantaat. Zo’n stenose kan het gevolg zijn van beschadiging van de A. renalis bij canulatie, een knik in de A. renalis, een niet goed gelukte anastomose of een vasculaire rejectie. De frequentie van deze afwijking varieert van 1,5-7%. De diagnose wordt gesteld met behulp van angiografie. De behandeling bestaat uit transluminale angioplastiek, al of niet met achterlating van een stent, een chirurgische reanastomose of alleen het voorschrijven van antihypertensiva. 11 Gerandomiseerde studies naar de beste behandeling ontbreken.

Obstructie van de ureter. Late ureterobstructie presenteert zich klinisch met een schommelende plasmacreatinineconcentratie, hypertensie, een vol gevoel in de transplantaatregio en bij 6% van de patiënten met pyelonefritis en sepsis. De meeste studies rapporteren een incidentie rond de 8%. Chronische rejectie met ischemie en fibrose van de ureter kan leiden tot stenose. Andere oorzaken zijn een lymfocele, een steen, een stolsel na een biopsie of een infectie met het zogenaamde BK-virus.

Complicaties gerelateerd aan chronisch nierfalen en het gebruik van immuunsuppressiva

Hypertensie. De helft van de niertransplantatiepatiënten sterft met een functionerend transplantaat. Hun sterfte wordt vooral bepaald door cardiovasculaire complicaties. 12 Van de niertransplantatiepatiënten heeft 60-80% een bloeddruk die onbehandeld meer dan 140/90 mmHg bedraagt. Een belangrijke risicofactor is het gebruik van ciclosporine. 13 Net als bij de hypertensieve populatie zonder niertransplantaat correleert ambulante bloeddrukmeting beter met nierfalen dan een eenmalige meting bij het doktersbezoek. 14 De richtlijnen van de National Kidney Foundation Task Force on Cardiovascular Disease adviseren te streven naar bloeddrukken onder 130/85 mmHg voor patiënten zonder proteïnurie en onder 125/75 mmHg voor patiënten met proteïnurie. 15 ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten beschermen ook niertransplantatiepatiënten tegen nierfunctieverlies. Losartan, een angiotensine II-receptorantagonist, is effectief en veilig bij niertransplantatiepatiënten. 16 Calciumantagonisten hebben eveneens hun effectiviteit bewezen en hebben als voordeel dat ze de door ciclosporine gemedieerde vasoconstrictie antagoneren. 17

Vaatlijden. Ongeveer 50% van de niertransplantatiepatiënten overlijdt voortijdig als gevolg van vaatlijden. Dit risico is 10-30 maal zo groot als in de voor leeftijd gecorrigeerde algemene populatie en bedraagt ongeveer de helft van het risico in de dialysepopulatie. 18 19 Een gestoorde creatinineklaring is een prominente risicofactor voor kransvatlijden, cerebrovasculair lijden en perifeer vaatlijden. 20 Voor patiënten die een niertransplantaat hebben, is het risico voor symptomatisch vaatlijden ongeveer zo groot als voor hen bij wie eerder kransvatlijden is aangetoond. 21 De cumulatieve incidentie voor kransvatlijden, cerebrovasculair lijden en perifeer vaatlijden 15 jaar na transplantatie bedraagt respectievelijk 23, 15 en 15%. 21

Dyslipidemie. Prednison, ciclosporine, tacrolimus en met name ‘mammalian target of rapamycin’(mTOR)-remmers beïnvloeden het vetspectrum. Meer dan 85% van de niertransplantatiepatiënten heeft een dyslipidemie, waarbij het vooral een verhoging van de ldl-cholesterolwaarde en een hypertriglyceridemie betreft. 22 Een prospectief, gerandomiseerd onderzoek in transplantatiecentra in Europa en Canada liet zien dat een behandeling met een statine in vergelijking met placebo het aantal cardiale complicaties reduceerde, op eenzelfde wijze als in de algemene populatie. 23 Behandeling van 32 patiënten voorkwam één acute hartdood of niet-fataal hartinfarct. In de meeste studies verlagen statinen de ldl-waarde met 20-55%. Een meta-analyse liet bovendien zien dat behandeling van dyslipidemie ook achteruitgang van de nierfunctie kon remmen. 24 Atorvastatine en pravastatine hebben bij niertransplantatiepatiënten de voorkeur, omdat de dosering niet hoeft te worden aangepast bij een verslechterende nierfunctie of indien comedicatie wordt gegeven met calcineurineremmers.

Hypertrigliceridemie is een onafhankelijke risicofactor voor vaatlijden in de algemene populatie, en ook bij niertransplantatiepatiënten. Het verdient aanbeveling om een geïsoleerde, nuchtere hypertriglyceridemie van boven de 2,26 mmol/l te behandelen met een statine. Gemfibrozil is de tweede keus. De dosis hoeft niet aan de nierfunctie te worden aangepast, in tegenstelling tot die van andere fibraten.

Met betrekking tot nicotinezuur zijn er weinig gegevens over bloedspiegels bij een gestoorde nierfunctie. De bijwerkingen van nicotinezuur zoals blozen en hyperglykemie zijn frequent.

Posttransplantatiediabetes. Diabetes mellitus vormt een belangrijke risicofactor voor de genoemde cardiovasculaire sterfte. De cumulatieve incidentie van diabetes mellitus na niertransplantatie varieert van 2-25%. Dit is afhankelijk van hoe de diabetes is gedefinieerd, de studiepopulatie, de duur van de follow-up en de hoeveelheid en soorten immuunsuppressiva die zijn gebruikt. 25 Overgewicht predisponeert voor de ontwikkeling van posttransplantatiediabetes en gewichtsstijging na een transplantatie is gewoon. Het verdwijnen van de uremie met de daarbij horende dieetrestricties en het gebruik van prednison, leidend tot een grotere eetlust met een langzamere verzadiging, zijn daarbij de belangrijkste oorzakelijke factoren. Risicofactoren zijn behalve overgewicht ook hoge leeftijd, negroïde ras, hepatitis C-infectie, positieve familieanamnese voor diabetes en het gebruik van prednison, al dan niet in combinatie met tacrolimus.

Maligniteiten. Immuunsuppressie verhoogt de kans op kanker. Na transplantatie zijn huidtumoren de meest voorkomende maligniteiten. De in Nederland gerapporteerde cumulatieve incidentie van basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom 20 jaar na transplantatie bedraagt respectievelijk 41 en 61%. 26 27 Niertransplantatiepatiënten presenteren zich met deze tumoren gemiddeld 15-20 jaar eerder dan personen uit de algemene populatie. Het klinisch beloop bij patiënten met non-melanomahuidtumoren na transplantatie kenmerkt zich door vroegere metastasering en frequentere recidieven dan in de niet-immuungecompromitteerde populatie. Risicofactoren voor huidmaligniteiten zijn leeftijd ten tijde van de transplantatie, mannelijk geslacht, cumulatieve immuunsuppressie en blootstelling aan zonlicht. Enkele nieuwe middelen, met name de mTOR-remmers, zoals sirolimus en everolimus, lijken de ontwikkeling van de non-melanomahuidtumoren juist te vertragen. 28 Andere maligniteiten komen eveneens frequenter voor na niertransplantatie dan in de algemene populatie (tabel 2). 29-31

Infecties. Het gebruik van immunosuppressiva maakt niertransplantatiepatiënten gevoelig voor banale en ook opportunistische infecties. Urineweginfecties worden dikwijls gecompliceerd door urosepsis. Symptomen kunnen worden gemaskeerd door het gebruik van immunosuppressiva. Daarnaast kunnen de klassieke symptomen van infectie, zoals koorts, bij deze patiëntengroep een bijzondere oorzaak hebben, bijvoorbeeld rejectie. Infecties kunnen (a) afkomstig zijn van de donor, zoals die met Cytomegalovirus of met tuberculose; (b) van de ontvanger, zoals varicella zoster of histoplasmosis; (c) nosocomiaal zijn, zoals Clostridium difficile; en (d) thuis opgelopen zijn, zoals die met Nocardia. Een overzicht van deze infecties werd recent gepubliceerd. 32

Botafwijkingen na niertransplantatie. Niertransplantatiepatiënten hebben een 6 keer zo grote kans op een botfractuur als de algemene populatie. 33 De cumulatieve incidentie bedraagt 5-45% in de diverse studies. 34 Risicofactoren zijn leeftijd boven de 45 jaar, vrouwelijk geslacht, blanke afkomst, lage BMI, tijdsverloop na transplantatie, mate van pre-existente renale osteodystrofie, aanwezigheid van perifeer vaatlijden en diabetes mellitus.

De fracturen zijn gelokaliseerd in de heupen (corticaal bot) en de wervels (trabeculair bot), ook en vooral bij diabetici, meer perifeer in de handen en voeten. Het botverlies is het grootst in de periode direct na transplantatie. Immobilisatie, prednison- en azathioprinegebruik, en hoge parathormoon(PTH)-spiegels spelen een rol. De meeste studies laten ook op de lange duur een gestage afname zien van de botdichtheid.

Prednison beïnvloedt met name het trabeculaire bot. Of ciclosporinegebruik leidt tot afname van de botdichtheid blijft een discussiepunt. 35 Preventie en behandeling vinden plaats met een combinatie van vitamine D-derivaten, bisfosfonaten en calciumsuppletie. 36 37 Het calcimimeticum cinacalcet heeft inmiddels zijn waarde bewezen in verschillende weliswaar ongecontroleerde studies bij niertransplantatiepatiënten met een hypercalciëmische hyperparathyreoïdie. 38

Conclusie

Het aantal patiënten dat eerder een niertransplantatie heeft ondergaan, groeit gestaag. Zij kunnen te maken krijgen met diverse medische problemen. Dit vereist oplettendheid van zowel de patiënt zelf als van alle behandelende specialisten. Zorgvuldige periodieke controle blijft levenslang noodzakelijk in verband met deze problemen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 26 maart 2008

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Inwendige Geneeskunde, onderafd. Nierziekten, F4-215, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. Mw.dr.F.J.Bemelman en mw.prof.dr.R.J.M.ten Berge, internisten. Correspondentieadres: mw.dr.F.J.Bemelman ( Dit e-mailadres is beveiligd tegen spambots, u heeft JavaScript nodig om het te kunnen bekijken ).

Literatuur
1     ERA-EDTA Registry. ERA-EDTA Registry 2005 annual report. Amsterdam: Academisch Medisch Centrum; 2007.
2     Pascual M, Theruvath T, Kawai T, Tolkoff-Rubin N, Cosimi AB. Strategies to improve long-term outcomes after renal transplantation. N Engl J Med. 2002;346:580-90.
3     Baluja P, Haragsim L, Laszik Z. Chronic allograft nephropathy. Adv Chronic Kidney Dis. 2006;13:56-61.
4     Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O’Connell PJ, Allen RD, Chapman JR. The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med. 2003;349:2326-33.
5     Nankivell BJ, Chapman JR. Chronic allograft nephropathy: current concepts and future directions. Transplantation. 2006;81:643-54.
6     Causes of death. USRDS. United States Renal Data System. Am J Kidney Dis. 1997;30(2 Suppl 1):S107-17.
7     Rowshani AT, Scholten EM, Bemelman F, Eikmans M, Idu M, Roos-van Groningen MC, et al. No difference in degree of interstitial Sirius red-stained area in serial biopsies from area under concentration-over-time curves-guided cyclosporin versus tacrolimus-treated renal transplant recipients at one year. J Am Soc Nephrol. 2006;17:305-12.
8     Gelder T van, Hesselink DA, Roodnat JI, IJzermans JN, Weimar W. Niertransplantatie: meer nieren van levende donoren, geïndividualiseerde immunosuppressie en betere resultaten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:955-9.
9     Briganti EM, Russ GR, McNeil JJ, Atkins RC, Chadban SJ. Risk of renal allograft loss from recurrent glomerulonephritis. N Engl J Med. 2002;347:103-9.
10     Choy BY, Chan TM, Lai KN. Recurrent glomerulonephritis after kidney transplantation. Am J Transplant. 2006;6:2535-42.
11     Voiculescu A, Schmitz M, Hollenbeck M, Braasch S, Luther B, et al. Management of arterial stenosis affecting kidney graft perfusion. Am J Transplant. 2005;5:1731-8.
12     Berber I, Aydin C, Yigit B, Kara VM, Yildar M, Duzyol C, et al. Blood pressure and graft outcome in renal transplantation. Transplant Proc. 2005;37:997-8.
13     Morales JM, Andres A, Rengel M, Rodicio JL. Influence of cyclosporin, tacrolimus and rapamycin on renal function and arterial hypertension after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2001;16 Suppl 1:121-4.
14     Fernández-Vega F, Tejada F, Baltar J, Laures A, Gómez E, Alvarez J. Ambulatory blood pressure after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2001;16 Suppl 1:110-3.
15     National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 Suppl):S1-266.
16     Del Castillo D, Campistol JM, Guirado L, Capdevilla L, Martinez JG, Pereira P, et al. Efficacy and safety of losartan in the treatment of hypertension in renal transplant recipients. Kidney Int Suppl. 1998;68:S135-9.
17     Ińigo P, Campistol JM, Lario S, Piera C, Campos B, Bescós M, et al. Effects of losartan and amlodipine on intrarenal hemodynamics and TGF-beta(1) plasma levels in a crossover trial in renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol. 2001;12:822-7.
18     Kessler M. Cardiovascular disease in terminal end-stage renal failure – epidemiological aspects. Nephrologie. 2002;23:361-5.
19     Hannedouche T, Bouiller M, Caillard S. Absolute cardiovascular risk among nephrology patients. Nephrologie. 1998;19:197-201.
20     Fellström B, Jardine AG, Soveri I, Cole E, Neumayer HH, Maes B, et al. Renal dysfunction is a strong and independent risk factor for mortality and cardiovascular complications in renal transplantation. Am J Transplant. 2005;5:1986-91.
21     Kasiske BL, Cangro CB, Hariharan S, Hricik DE, Kerman RH, Roth D, et al. The evaluation of renal transplantation candidates: clinical practice guidelines. Am J Transplant. 2001;1 Suppl 2:3-95.
22     Kasiske B, Cosio FG, Beto J, Bolton K, Chavers BM, Grimm jr R, et al. Clinical practice guidelines for managing dyslipidemias in kidney transplant patients. Am J Transplant. 2004;4 Suppl 7:13-53.
23     Holdaas H, Fellstrom B, Cole E, Nyberg G, Olsson AG, Pedersen TR, et al. Long-term cardiac outcomes in renal transplant recipients receiving fluvastatin. Am J Transplant. 2005;5:2929-36.
24     Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease. Kidney Int. 2001;59:260-9.
25     Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson D, Matas AJ. Diabetes mellitus after kidney transplantation in the United States. Am J Transplant. 2003;3:178-85.
26     Fijter JW de. Use of proliferation signal inhibitors in non-melanoma skin cancer following renal transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2007;22 Suppl 1:i23-6.
27     Bordea C, Wojnarowska F, Millard PR, Doll H, Welsh K, Morris PJ. Skin cancers in renal-transplant recipients occur more frequently than previously recognized in a temperate climate. Transplantation. 2004;77:574-9.
28     Guba M, Lohe F. Transplantation bei Tumorerkrankungen – Tumoren nach Organtransplantation. MMW Fortschr Med. 2004;146:32-4.
29     Buell JF, Gross TG, Woodle ES. Malignancy after transplantation. Transplantation. 2005;80(2 Suppl):S254-64.
30     Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE, Brown RS, Danovitch GM, Gaston RS, et al. Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients. American Society of Transplantation. J Am Soc Nephrol. 2000;11(Suppl 15):S1-86.
31     Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson DT, Wang C. Cancer after kidney transplantation in the United States. Am J Transplant. 2004;4:905-13.
32     Fishman JA. Infection in solid-organ recipients. N Engl J Med. 2007;357:2601-14.
33     Ramsey-Goldman R, Dunn JE, Dunlop DD, Stuart FP, Abecassis MM, Kaufman DB, et al. Increased risk of fracture in patients receiving solid organ transplants. J Bone Miner Res. 1999;14:456-63.
34     Zisman AL, Sprague SM. Bone disease after kidney transplantation. Adv Chronic Kidney Dis. 2006;13:35-46.
35     Sprague SM, Josephson MA. Bone disease after kidney transplantation. Semin Nephrol. 2004;24:82-90.
36     Giannini S, d’Angelo A, Carraro G, Antonello A, di Landro D, Marchini F, et al. Persistently increased bone turnover and low bone density in long-term survivors to kidney transplantation. Clin Nephrol. 2001;56:353-63.
37     Giannini S, d’Angelo A, Carraro G, Nobile M, Rigotti P, Bonfante L, et al. Alendronate prevents further bone loss in renal transplant recipients. J Bone Miner Res. 2001:16:2111-7.
38     Serra AL, Schwarz AA, Wick FH, Marti HP, Wüthrich RP. Successful treatment of hypercalcemia with cinacalcet in renal transplant recipients with persistent hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:1315-9.
 

< Vorige		Volgende >